JCI：导入CDK4可促进胰腺β细胞增殖，有望用于治疗2型糖尿病

2型糖尿病影响着全球5亿多人。在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员发现了一种在糖尿病临床前模型中刺激健康的产生胰岛素的胰腺β细胞生长的新途径。这一发现为未来的疗法带来了希望，将改善2型糖尿病患者的生活。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Noncanonical CDK4 signaling rescues diabetes in a mouse model by promoting β cell differentiation”。

论文通讯作者、威尔康奈尔医学院代谢健康中心主任Laura Alonso博士说，“这令人欣慰，因为该领域长期以来一直认为细胞增殖会导致‘去分化’和细胞功能丧失。我们的研究结果与这一教条背道而驰，它表明，如果我们能找到一种方法来触发体内β细胞的复制，就不会损害它们产生和分泌胰岛素的能力。”

当β细胞衰竭时

2 型糖尿病通常与肥胖有关，身体组织会对胰岛素产生抵抗性，这意味着它们无法吸收和利用血糖。与此同时，胰腺中产生胰岛素的β细胞也会衰竭---它们的数量减少，功能丧失。

Alonso博士和她的同事们在缺乏IRS2的糖尿病小鼠模型中重现了这些情况，其中IRS2是一种能允许胰岛素向细胞传递信号以吸收血糖的蛋白。这些小鼠表现出胰岛素抵抗，这是人类 2 型糖尿病的一个重要特征。Alonso博士说，“除此之外，IRS2 蛋白对β细胞功能和β细胞数量也至关重要。”因此，它们的β细胞池已经枯竭。

拯救这些小鼠的首要任务是提高β细胞数量。但怎么做呢？她和她的团队仔细研究了控制细胞增殖的分子机制。他们观察到，在IRS缺陷的糖尿病小鼠体内，β细胞未能提高细胞周期蛋白D2（cyclin D2）的产量。这种蛋白与一种名为CDK4的蛋白配对后，可驱动细胞分裂。之前的研究表明，缺乏CDK4的小鼠也会患糖尿病。基于此，测试提高 CDK4 的活性是否有助于增加β细胞的数量似乎合乎逻辑。

β细胞增殖---数量和质量

当Alonso博士及其研究团队通过遗传手段为这些糖尿病小鼠引入一种CDK4活性形式（这种CDK4更容易附着在细胞周期蛋白D2上）时，他们注意到的第一件事就是它们的血糖恢复了正常。与未经治疗的IRS2突变小鼠相比，它们的β细胞数量更多了。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2023, doi:10.1172/JCI166490。

Alonso博士生说，不过更好的是“这些经过治疗的小鼠的β细胞看起来非常健康，而原来的糖尿病小鼠的β细胞看起来非常糟糕。提高 CDK4 的活性能使β细胞充满胰岛素。”这支持了在不影响功能的情况下扩大β细胞数量的概念。

虽然 CDK4 本身并不是一种可行的治疗靶点，因为它刺激细胞增殖的能力可能会增加患癌症的风险，但是Alonso博士相信，探究支配β细胞分裂和功能的分子通路总有一天可能会带来临床突破。她提到了索马鲁肽（Ozempic），这是最受关注的抗糖尿病新药物之一。

Alonso博士说，“这种药物是一位科学家在研究吉拉毒蜥（Gila monster）唾液中的毒素时发现的。因此，很明显，了解基本生物学的工作原理可以在治疗甚至预防糖尿病方面带来真正的进步。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rachel E. Stamateris et al. Noncanonical CDK4 signaling rescues diabetes in a mouse model by promoting β cell differentiation. Journal of Clinical Investigation, 2023, doi:10.1172/JCI166490.

Boosting Beta Cells to Treat Type 2 Diabetes
https://news.weill.cornell.edu/news/2023/11/boosting-beta-cells-to-treat-type-2-diabetes